Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Technische Zusammenfassung: Neutropenie im Zusammenhang mit verschiedenen Arten der Thyreotoxikose

Problemstellung
Neutropenie ist eine bekannte, wenn auch gelegentlich beobachtete Komplikation bei Patienten mit neu aufgetretener Thyreotoxikose, insbesondere bei Morbus Basedow (MB). Während Beobachtungsstudien eine Prävalenz von 10–18 % bei der Diagnose nahelegen, bleiben die zugrunde liegenden Mechanismen unklar. Vorgeschlagene Hypothesen umfassen den direkten Effekt überschüssiger Schilddrüsenhormone auf hämatopoetische Stammzellen, die Bindung von Schilddrüsengestimmten TSH-Rezeptor-Antikörpern (TRAb) an TSH-Rezeptoren auf Neutrophilen oder eine veränderte Neutrophilenverteilung. Klinisch ist das Vorliegen einer vorbestehenden Neutropenie von entscheidender Bedeutung, da sie klinische Entscheidungen beeinflusst; insbesondere kann sie Kliniker davon abhalten, Antithyreoidika (ATDs) einzuleiten, welche in Japan die Erstlinienbehandlung für Morbus Basedow darstellen, aufgrund des Risikos einer arzneimittelinduzierten Agranulozytose. Die bestehende Literatur konzentriert sich jedoch überwiegend auf Morbus Basedow, wodurch eine Lücke im Verständnis der Prävalenz und des klinischen Verlaufs von Neutropenie bei anderen Ätiologien der Thyreotoxikose, wie etwa der schmerzlosen Thyreoiditis und der subakuten Thyreoiditis, entsteht.

Methodik
Diese Studie war eine retrospektive, singel-zentrische Beobachtungsanalyse, die am National Center for Global Health and Medicine (NCGM) in Tokio durchgeführt wurde. Die Kohorte bestand aus Erwachsenen (≥20 Jahre), bei denen zwischen dem 1. August 2016 und dem 31. August 2021 erstmals eine Thyreotoxikose diagnostiziert worden war.

• Einschluss-/Ausschlusskriterien: In die Studie wurden Patienten aufgenommen, bei denen eine Erstdiagnose einer Thyreotoxikose (TSH <0,5 µU/mL und FT4 >1,7 ng/dL) bestätigt wurde und bei denen innerhalb von 10 Tagen TRAb gemessen wurde. Die Ausschlusskriterien waren streng: Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen, die zu Zytopenien führen (hämatologische Erkrankungen, Malignome, Infektionen, Kollagenosen, Lebererkrankungen), Schwangere sowie Patienten, die Medikamente einnahmen, die die Neutrophilenzahl beeinflussen (z. B. Steroide, Methotrexat, G-CSF), wurden ausgeschlossen. Patienten mit autonom funktionierenden Schilddrüsenknoten wurden ebenfalls ausgeschlossen.
• Gruppierung: Die geeigneten Patienten (n=188) wurden basierend auf der klinischen Diagnose und dem TRAb-Status in vier Gruppen unterteilt:
  1. TRAb-positiver Morbus Basedow (n=114)
  2. TRAb-negativer Morbus Basedow (n=12)
  3. Schmerzlose Thyreoiditis (n=37)
  4. Subakute Thyreoiditis (n=25)
• Definitionen und Analyse: Neutropenie wurde als eine Neutrophilenzahl <1800,0/µL definiert. Die Studie analysierte die Basismerkmale, Schilddrüsenhormonwerte (TSH, FT3, FT4) und den Antikörperstatus. Statistische Vergleiche wurden mittels des Kruskal-Wallis-Tests für kontinuierliche Variablen und des Chi-Quadrat- oder Fisher's Exact Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Korrelationen zwischen FT4-Werten und Neutrophilenzahlen wurden mittels der Spearman-Rangkorrelation untersucht.

Wesentliche Ergebnisse

• Demografie und Basisdaten: Das mediane Alter über die Gruppen hinweg lag zwischen 42,5 und 52,0 Jahren, mit einem weiblichen Überhang (56,8 % bis 75,0 %). Die TSH-Suppression war in den Morbus-Basedow-Gruppen im Vergleich zu den Thyreoiditis-Gruppen am ausgeprägtesten.
• Neutrophilenzahlen: Die Gruppe der subakuten Thyreoiditis wies signifikant höhere mediane Neutrophilenzahlen auf als die anderen drei Gruppen (p < 0,01).
• Prävalenz der Neutropenie:
  • TRAb-positiver Morbus Basedow: 7,0 %
  • TRAb-negativer Morbus Basedow: 8,3 %
  • Schmerzlose Thyreoiditis: 10,8 %
  • Subakute Thyreoiditis: 4,0 %
  • Statistische Signifikanz: Trotz der numerischen Variation wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Prävalenz der Neutropenie zwischen den vier Gruppen festgestellt.
• Korrelationen: Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen FT4-Werten und Neutrophilenzahlen innerhalb einer spezifischen Krankheitsgruppe beobachtet.
• Klinischer Verlauf: Alle Patienten, die eine Neutropenie aufwiesen (insgesamt n=15), erlebten eine spontane Erholung der Neutrophilenzahlen. Die mediane Zeit bis zur Erholung betrug etwa 14 Tage. Diese Erholung trat unabhängig davon auf, ob die Patienten eine antithyreoidale Medikation (für Morbus Basedow) erhielten oder keine spezifische Intervention (für Thyreoiditis) bekamen.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren behaupten, dass dies der erste Bericht ist, der die Häufigkeit und den anschließenden klinischen Verlauf von Neutropenie bei TRAb-positivem Morbus Basedow, TRAb-negativem Morbus Basedow, schmerzloser Thyreoiditis und subakuter Thyreoiditis gleichzeitig evaluiert.

• Klinische Implikation: Die Studie legt nahe, dass das Vorliegen einer Neutropenie zum Zeitpunkt der Diagnose nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für eine antithyreoidale Therapie bei Morbus-Basedow-Patienten darstellt, da sich der Zustand mit der Normalisierung der Schilddrüsenfunktion spontan bessert.
• Pathophysiologischer Einblick: Obwohl die Studie keinen Unterschied in der Neutropenie-Prävalenz zwischen TRAb-positivem und TRAb-negativem Morbus Basedow fand, deutet die etwas höhere Prävalenz bei Morbus Basedow und schmerzloser Thyreoiditis im Vergleich zur subakuten Thyreoiditis darauf hin, dass immunologische Mechanismen (die sowohl bei Morbus Basedow als auch bei schmerzloser Thyreoiditis vorkommen) eine Rolle beim Rückgang der Neutrophilen spielen könnten, statt allein die Schilddrüsenhormonspiegel.
• Einschränkungen: Die Autoren räumen bescheiden Einschränkungen ein, darunter eine kleine Stichprobengröße für die Nicht-Morbus-Basedow-Gruppen, die Unfähigkeit, Korrelationen genau zu bewerten, da FT4-Werte die Messgrenzen überschritten, sowie die Variabilität der Nachbeobachtungsintervalle für die Neutrophilen-Erholung.

Zusammenfassend lässt die Arbeit den Schluss zu, dass die mit Thyreotoxikose assoziierte Neutropenie ein selbstlimitierender Zustand ist, der bei verschiedenen Ätiologien mit ähnlicher Häufigkeit auftritt, und dass ihr Vorhandensein nicht automatisch die Einleitung der Standard-Antithyreoidika-Behandlungen ausschließen sollte.