Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

기술 요약: 다양한 유형의 갑상선 기능 항진증과 관련된 호중구 감소증

문제 제기
호중구 감소증은 새롭게 발생한 갑상선 기능 항진증, 특히 그레이브스병(GD) 환자에서 가끔 관찰되는 알려진 합병증이다. 관찰 연구들에 따르면 진단 시 유병률이 10~18%에 달하는 것으로 제안되지만, 근본적인 기전은 여전히 불분명하다. 제시된 가설로는 과도한 갑상선 호르몬이 조혈 모세포에 미치는 직접적인 영향, 갑상선 자극 호르몬 수용체 항체(TRAb)가 호중구의 TSH 수용체에 결합하는 현상, 또는 호중구 분포의 변화 등이 있다. 임상적으로는 기존에 존재하는 호중구 감소증을 파악하는 것이 중요한데, 이는 치료 결정에 영향을 미치기 때문이다. 구체적으로, 일본에서 그레이브스병의 1차 치료법인 항갑상선제(ATD) 사용 시 약물 유발 무과립구증의 위험 때문에 임상의들이 항갑상선제 투여를 주저하게 만들 수 있다. 그러나 기존 문헌은 주로 그레이브스병에 집중되어 있어, 무통성 갑상선염 및 아급성 갑상선염과 같은 다른 원인의 갑상선 기능 항진증 전반에 걸친 호중구 감소증의 유병률과 임상 경과를 이해하는 데에는 공백이 존재한다.

연구 방법
본 연구는 도쿄 국립 글로벌 헬스 센터(NCGM)에서 수행된 단일 기관의 후향적 관찰 분석이다. 코호트는 2016년 8월 1일부터 2021년 8월 31일 사이에 새롭게 진단받은 성인(≥20세) 갑상선 기능 항진증 환자로 구성되었다.

• 선정 및 제외 기준: TSH <0.5 µU/mL 및 FT4 >1.7 ng/dL인 확진된 첫 진단 갑상선 기능 항진증 환자를 포함하였으며, 10일 이내에 TRAb를 측정하였다. 제외 기준은 엄격하였다: 세포 감소증을 유발하는 기저 질환(혈액 질환, 악성 종양, 감염, 콜라겐 질환, 간 질환), 임신, 또는 호중구 수치에 영향을 미치는 약물(예: 스테로이드, 메토트렉세이트, G-CSF)을 복용 중인 환자를 제외하였다. 자율 기능성 갑상선 결절 환자 또한 제외되었다.
• 그룹화: 적격 환자(n=188)는 임상 진단 및 TRAb 상태에 따라 네 그룹으로 분류되었다:
  1. TRAb 양성 그레이브스병 (n=114)
  2. TRAb 음성 그레이브스병 (n=12)
  3. 무통성 갑상선염 (n=37)
  4. 아급성 갑상선염 (n=25)
• 정의 및 분석: 호중구 감소증은 호중구 수 <1800.0/µL로 정의하였다. 연구는 기초 특성, 갑상선 호르몬 수치(TSH, FT3, FT4) 및 항체 상태를 분석하였다. 통계적 비교를 위해 연속 변수에는 Kruskal–Wallis 검정을, 범주형 변수에는 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. FT4 수치와 호중구 수 사이의 상관관계는 Spearman의 순위 상관 계수를 사용하여 평가하였다.

주요 결과

• 인구 통계 및 기초 데이터: 그룹 간 중앙 연령은 42.5세에서 52.0세 사이였으며, 여성 비율이 높았다 (56.8% ~ 75.0%). TSH 억제는 갑상선염 그룹에 비해 그레이브스병 그룹에서 가장 두드러졌다.
• 호중구 수: 아급성 갑상선염 그룹은 다른 세 그룹에 비해 유의하게 높은 중앙 호중구 수치를 보였다 (p < 0.01).
• 호중구 감소증 유병률:
  • TRAb 양성 그레이브스병: 7.0%
  • TRAb 음성 그레이브스병: 8.3%
  • 무통성 갑상선염: 10.8%
  • 아급성 갑상선염: 4.0%
  • 통계적 유의성: 수치적 차이에도 불구하고, 네 그룹 간의 호중구 감소증 유병률에서 통계적으로 유의한 차이는 발견되지 않았다.
• 상관관계: 특정 질환 그룹 내에서 FT4 수치와 호중구 수 사이의 유의한 상관관계는 관찰되지 않았다.
• 임상 경과: 호중구 감소증을 보인 모든 환자(총 n=15)는 호중구 수치의 자연 회복을 경험했다. 회복까지 걸린 시간의 중앙값은 약 14일이었다. 이러한 회복은 환자가 항갑상선제(그레이브스병의 경우)를 처방받았는지 또는 특정 처치를 받지 않았는지(갑상선염의 경우)와 관계없이 발생하였다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구가 TRAb 양성 그레이브스병, TRAb 음성 그레이브스병, 무통성 갑상선염, 그리고 아급성 갑상선염을 동시에 평가한 첫 번째 보고라고 주장한다.

• 임상적 함의: 본 연구는 진단 시 호중구 감소증의 존재가 그레이브스병 환자에게 항갑상선제 요법의 반드시 금기 사항은 아님을 시사한다. 이는 해당 상태가 갑상선 기능의 정상화와 함께 자연적으로 해결되는 경향이 있기 때문이다.
• 병태생리학적 통찰: 본 연구에서 TRAb 양성 및 음성 그레이브스병 간의 호중구 감소증 유병률 차이는 발견되지 않았으나, 아급성 갑상선염에 비해 그레이브스병 및 무통성 갑상선염에서 유병률이 약간 더 높게 나타난 것은 갑상선 호르몬 수치 자체보다는 면역학적 기전(그레이브스병 및 무통성 갑상선염의 공통점)이 호중구 감소에 역할을 할 수 있음을 시사한다.
• 한계점: 저자들은 비-그레이브스병 그룹의 작은 표본 크기, FT4 수치가 측정 한계를 초과하여 정확한 상관관계 평가가 어려웠던 점, 그리고 호중구 회복에 대한 추적 관찰 간격의 가변성 등을 포함한 한계점을 겸허히 인정하였다.

결론적으로, 본 논문은 갑상선 기능 항진증과 관련된 호중구 감소증은 자가 제한적인(self-limiting) 상태이며 다양한 원인에 걸쳐 유사한 빈도로 발생하며, 그 존재가 표준 항갑상선 치료의 시작을 자동으로 차단해서는 안 된다고 주장한다.