Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Resumen Técnico: Neutropenia Asociada con Diferentes Tipos de Tirotoxicosis

Planteamiento del Problema
La neutropenia es una complicación conocida, aunque observada ocasionalmente, en pacientes con tirotoxicosis de inicio reciente, particularmente en aquellos con enfermedad de Graves (EG). Mientras que los estudios observacionales sugieren una prevalencia del 10–18% al momento del diagnóstico, los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. Las hipótesis propuestas incluyen el efecto directo del exceso de hormonas tiroideas sobre las células madre hematopoyéticas, la unión de los anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TRAb) a los receptores de TSH en los neutrófilos, o una alteración en la distribución de los neutrófilos. Clínicamente, la presencia de neutropenia preexistente es crítica porque influye en las decisiones de tratamiento; específicamente, puede disuadir a los clínicos de iniciar fármacos antitiroideos (ATDs), que son el tratamiento de primera línea para la EG en Japón, debido al riesgo de agranulocitosis inducida por fármacos. Sin embargo, la literatura existente se centra predominantemente en la EG, dejando un vacío en la comprensión de la prevalencia y el curso clínico de la neutropenia en otras etiologías de la tirotoxicosis, como la tiroiditis indolora y la tiroiditis subaguda.

Metodología
Este estudio fue un análisis observacional retrospectivo de un solo centro realizado en el Centro Nacional de Medicina Global y Salud (NCGM) en Tokio. La cohorte consistió en adultos (≥20 años) diagnosticados recientemente con tirotoxicosis entre el 1 de agosto de 2016 y el 31 de agosto de 2021.

• Inclusión/Exclusión: Se incluyeron pacientes con un diagnóstico confirmado de primera vez de tirotoxicosis (TSH <0.5 µU/mL y FT4 >1.7 ng/dL) con TRAb medido dentro de los 10 días posteriores. Los criterios de exclusión fueron estrictos: se excluyeron pacientes con condiciones subyacentes que causan citopenia (trastornos hematológicos, neoplasias, infecciones, enfermedades del colágeno, enfermedad hepática), embarazo o aquellos que tomaban medicamentos que afectan los recuentos de neutrófilos (p. ej., esteroides, metotrexato, G-CSF); también se excluyeron pacientes con nódulos tiroideos de funcionamiento autónomo.
• Agrupación: Los pacientes elegibles (n=188) fueron estratificados en cuatro grupos basados en el diagnóstico clínico y el estado de TRAb:
  1. EG con TRAb positivo (n=114)
  2. EG con TRAb negativo (n=12)
  3. Tiroiditis indolora (n=37)
  4. Tiroiditis subaguda (n=25)
• Definiciones y Análisis: La neutropenia se definió como un recuento de neutrófilos <1800.0/µL. El estudio analizó las características basales, los niveles de hormona tiroidea (TSH, FT3, FT4) y el estado de anticuerpos. Las comparaciones estadísticas utilizaron la prueba de Kruskal–Wallis para variables continuas y las pruebas de chi-cuadrado o de Fisher para variables categóricas. Las correlaciones entre los niveles de FT4 y los recuentos de neutrófilos se evaluaron mediante la correlación de rango de Spearman.

Resultados Clave

• Demografía y Basales: La mediana de edad entre los grupos osciló entre 42.5 y 52.0 años, con un predominio femenino (56.8% a 75.0%). La supresión de la TSH fue más profunda en los grupos de EG en comparación con los grupos de tiroiditis.
• Recuentos de Neutrófilos: El grupo de tiroiditis subaguda exhibió recuentos medianos de neutrófilos significativamente más altos en comparación con los otros tres grupos (p < 0.01).
• Prevalencia de Neutropenia:
  • EG con TRAb positivo: 7.0%
  • EG con TRAb negativo: 8.3%
  • Tiroiditis indolora: 10.8%
  • Tiroiditis subaguda: 4.0%
  • Significancia Estadística: A pesar de la variación numérica, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de la neutropenia entre los cuatro grupos.
• Correlaciones: No se observó una correlación significativa entre los niveles de FT4 y los recuentos de neutrófilos dentro de ningún grupo de enfermedad específico.
• Curso Clínico: Todos los pacientes que presentaron neutropenia (n=15 en total) experimentaron una recuperación espontánea de los recuentos de neutrófilos. El tiempo mediano para la recuperación fue de aproximadamente 14 días. Esta recuperación ocurrió independientemente de si el paciente recibió medicación antitiroidea (para la EG) o ninguna intervención específica (para la tiroiditis).

Significancia y Afirmaciones
Los autores afirman que este es el primer informe que evalúa la frecuencia y el curso clínico posterior de la neutropenia en la EG con TRAb positivo, la EG con TRAb negativo, la tiroiditis indolora y la tiroiditis subaguda de forma simultánea.

• Implicación Clínica: El estudio sugiere que la presencia de neutropenia al momento del diagnóstico no indica necesariamente una contraindicación para la terapia con fármacos antitiroideos en pacientes con EG, ya que la condición tiende a resolverse espontáneamente junto con la normalización de la función tiroidea.
• Perspectiva Fisiopatológica: Aunque el estudio no encontró diferencias en la prevalencia de la neutropenia entre la EG con TRAb positivo y la EG con TRAb negativo, la prevalencia ligeramente mayor en la EG y la tiroiditis indolora en comparación con la tiroiditis subaguda sugiere que los mecanismos inmunológicos (comunes a la EG y la tiroiditis indolora) pueden desempeñar un papel en la disminución de los neutrófilos, en lugar de los niveles de hormona tiroidea por sí solos.
• Limitaciones: Los autores reconocen modestamente las limitaciones, incluyendo un tamaño de muestra pequeño para los grupos que no son de EG, la incapacidad de evaluar con precisión las correlaciones debido a que los niveles de FT4 excedían los límites de ensayo, y la variabilidad en los intervalos de seguimiento para la recuperación de los neutrófilos.

En conclusión, el artículo postula que la neutropenia asociada con la tirotoxicosis es una condición autolimitada que ocurre con una frecuencia similar en diferentes etiologías, y su presencia no debe excluir automáticamente la iniciación de los tratamientos antitiroideos estándar.