Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Resumo Técnico: Neutropenia Associada a Diferentes Tipos de Tireotoxicose

Definição do Problema
A neutropenia é uma complicação conhecida, embora ocasionalmente observada, em pacientes com tireotoxicose de início recente, particularmente na doença de Graves (DG). Embora estudos observacionais sugiram uma prevalência de 10–18% no diagnóstico, os mecanismos subjacentes permanecem obscuros. As hipóteses propostas incluem o efeito direto do excesso de hormônios tireoidianos nas células estaminais hematopoiéticas, a ligação de anticorpos contra o receptor do hormônio tireoidiano estimulante (TRAb) aos receptores de TSH nos neutrófilos, ou a alteração da distribuição de neutrófilos. Clinicamente, a presença de neutropenia pré-existente é crítica porque influencia as decisões de tratamento; especificamente, pode dissuadir os clínicos de iniciar drogas antitiroidianas (DAT), que são o tratamento de primeira linha para a DG no Japão, devido ao risco de agranulocitose induzida por fármacos. No entanto, a literatura existente foca predominantemente na DG, deixando uma lacuna na compreensão da prevalência e do curso clínico da neutropenia em outras etiologias de tireotoxicose, como a tireoidite indolor e a tireoidite subaguda.

Metodologia
Este estudo foi uma análise observacional retrospectiva de centro único, realizada no Centro Nacional de Medicina Global e Saúde (NCGM) em Tóquio. A coorte consistiu em adultos (≥20 anos) diagnosticados pela primeira vez com tireotoxicose entre 1º de agosto de 2016 e 31 de agosto de 2021.

• Inclusão/Exclusão: Os pacientes foram incluídos se tivessem um diagnóstico confirmado de primeira vez de tireotoxicose (TSH <0,5 µU/mL e FT4 >1,7 ng/dL) com TRAb medido dentro de 10 dias. Os critérios de exclusão foram rigorosos: pacientes com condições subjacentes que causam citopenia (distúrbios hematológicos, neoplasias, infecções, doenças do colágeno, doenças hepáticas), gestação ou que utilizavam medicamentos que afetam a contagem de neutrófilos (ex: esteroides, metotrexato, G-CSF) foram excluídos. Pacientes com nódulos tireoidianos de funcionamento autônomo também foram excluídos.
• Agrupamento: Pacientes elegíveis (n=188) foram estratificados em quatro grupos com base no diagnóstico clínico e no status de TRAb:
  1. DG TRAb-positivo (n=114)
  2. DG TRAb-negativo (n=12)
  3. Tireoidite indolor (n=37)
  4. Tireoidite subaguda (n=25)
• Definições e Análise: A neutropenia foi definida como uma contagem de neutrófilos <1800,0/µL. O estudo analisou as características basais, os níveis de hormônios tireoidianos (TSH, FT3, FT4) e o status de anticorpos. As comparações estatísticas utilizaram o teste de Kruskal–Wallis para variáveis contínuas e os testes qui-quadrado ou exato de Fisher para variáveis categóricas. As correlações entre os níveis de FT4 e as contagens de neutrófilos foram avaliadas usando a correlação de posto de Spearman.

Principais Resultados

• Demografia e Linha de Base: A mediana da idade entre os grupos variou de 42,5 a 52,0 anos, com predominância feminina (56,8% a 75,0%). A supressão do TSH foi mais profunda nos grupos de DG em comparação aos grupos de tireoidite.
• Contagens de Neutrófilos: O grupo de tireoidite subaguda exibiu contagens medianas de neutrófilos significativamente mais altas em comparação aos outros três grupos (p < 0,01).
• Prevalência de Neutropenia:
  • DG TRAb-positivo: 7,0%
  • DG TRAb-negativo: 8,3%
  • Tireoidite indolor: 10,8%
  • Tireoidite subaguda: 4,0%
  • Significância Estatística: Apesar da variação numérica, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na prevalência de neutropenia entre os quatro grupos.
• Correlações: Nenhuma correlação significativa foi observada entre os níveis de FT4 e as contagens de neutrófilos dentro de qualquer grupo de doença específico.
• Curso Clínico: Todos os pacientes que apresentaram neutropenia (n=15 no total) experimentaram recuperação espontânea das contagens de neutrófilos. O tempo mediano para a recuperação foi de aproximadamente 14 dias. Esta recuperação ocorreu independentemente de o paciente ter recebido medicação antitiroideana (para DG) ou nenhuma intervenção específica (para tireoidite).

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este é o primeiro relatório a avaliar a frequência e o subsequente curso clínico da neutropenia em DG TRAb-positivo, DG TRAb-negativo, tireoidite indolor e tireoidite subaguda simultaneamente.

• Implicação Clínica: O estudo sugere que a presença de neutropenia no momento do diagnóstico não indica necessariamente uma contraindicação para a terapia com drogas antitiroidianas em pacientes com DG, uma vez que a condição tende a resolver-se espontaneamente junto com a normalização da função tireoidiana.
• Insight Fisiopatológico: Embora o estudo não tenha encontrado diferença na prevalência de neutropenia entre DG TRAb-positivo e TRAb-negativo, a prevalência ligeiramente superior na DG e na tireoidite indolor em comparação com a tireoidite subaguda sugere que mecanismos imunológicos (comuns à DG e à tireoidite indolor) podem desempenhar um papel no declínio dos neutrófilos, em vez de apenas nos níveis de hormônio tireoidiano.
• Limitações: Os autores reconhecem modestamente limitações, incluindo o pequeno tamanho da amostra para os grupos não-DG, a incapacidade de avaliar correlações com precisão devido aos níveis de FT4 excederem os limites do ensaio, e a variabilidade nos intervalos de acompanhamento para a recuperação de neutrófilos.

Em conclusão, o artigo postula que a neutropenia associada à tireotoxicose é uma condição autolimitada que ocorre com frequência semelhante através de diferentes etiologias, e sua presença não deve automaticamente impedir o início dos tratamentos antitiroidianos padrão.