Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Technische Samenvatting: Neutropenie geassocieerd met verschillende typen thyrotoxicose

Probleemstelling
Neutropenie is een bekende, zij het incidenteel waargenomen, complicatie bij patiënten met nieuw ontstane thyrotoxicose, met name bij patiënten met de ziekte van Graves (ZG). Hoewel observationele studies wijzen op een prevalentie van 10–18% bij diagnose, blijven de onderliggende mechanismen onduidelijk. Voorgestelde hypothesen omvatten het directe effect van overtollige schildklierhormonen op hematopoëtische stamcellen, de binding van schildklierstimulerend hormoonreceptorantilichamen (TRAb) aan TSH-receptoren op neutrofielen, of een veranderde neutrofielenverdeling. Klinisch gezien is de aanwezigheid van reeds bestaande neutropenie cruciaal omdat het behandelbeslissingen beïnvloedt; specifiek kan het clinici ervan weerhouden om antischildkliermedicatie (ATD's) te starten, wat de eerstelijnsbehandeling is voor ZG in Japan, vanwege het risico op medicatie-geïnduceerde agranulocytose. De bestaande literatuur richt zich echter voornamelijk op ZG, waardoor er een gat is in het begrip van de prevalentie en het klinische verloop van neutropenie bij andere etiologieën van thyrotoxicose, zoals pijnloze tyreitis en subacute tyreitis.

Methodologie
Deze studie was een retrospectieve observationele analyse met één centrum, uitgevoerd in het National Center for Global Health and Medicine (NCGM) in Tokio. De cohort bestond uit volwassenen (≥20 jaar) die tussen 1 augustus 2016 en 31 augustus 2021 een nieuw vastgestelde diagnose thyrotoxicose kregen.

• Inclusie/Exclusie: Patiënten werden geïncludeerd als zij een bevestigde eerste diagnose van thyrotoxicose hadden (TSH <0,5 µU/mL en FT4 >1,7 ng/dL) met TRAb gemeten binnen 10 dagen. De exclusiecriteria waren strikt: patiënten met onderliggende aandoeningen die cytopenie veroorzaken (hematologische aandoeningen, maligniteiten, infecties, collageenziekten, leverziekten), zwangerschap of patiënten die medicatie gebruiken die de neutrofielenaantallen beïnvloedt (bijv. steroïden, methotrexaat, G-CSF) werden uitgesloten. Patiënten met autonoom functionerende schildklierknobbels werden eveneens uitgesloten.
• Groepering: In aanmerking komende patiënten (n=188) werden gestratificeerd in vier groepen op basis van klinische diagnose en TRAb-status:
  1. TRAb-positieve ZG (n=114)
  2. TRAb-negatieve ZG (n=12)
  3. Pijnloze tyreitis (n=37)
  4. Subacute tyreitis (n=25)
• Definities en Analyse: Neutropenie werd gedefinieerd als een neutrofielenaantal <1800,0/µL. De studie analyseerde de basiskenmerken, schildklierhormoonspiegels (TSH, FT3, FT4) en antilichaamstatus. Statistische vergelijkingen maakten gebruik van de Kruskal–Wallis test voor continue variabelen en de chi-kwadraat- of Fisher's exact tests voor categorische variabelen. Correlaties tussen FT4-niveaus en neutrofielenaantallen werden beoordeeld met de Spearman-rangcorrelatie.

Belangrijkste Resultaten

• Demografie en Basiskenmerken: De mediane leeftijd over de groepen varieerde van 42,5 tot 52,0 jaar, met een vrouwelijk overwicht (56,8% tot 75,0%). De TSH-suppressie was het meest uitgesproken in de ZG-groepen vergeleken met de tyreitis-groepen.
• Neutrofielenaantallen: De subacute tyreitis-groep vertoonde significant hogere mediane neutrofielenaantallen vergeleken met de andere drie groepen (p < 0,01).
• Prevalentie van Neutropenie:
  • TRAb-positieve ZG: 7,0%
  • TRAb-negatieve ZG: 8,3%
  • Pijnloze tyreitis: 10,8%
  • Subacute tyreitis: 4,0%
  • Statistische Significantie: Ondanks de numerieke variatie werden er geen statistisch significante verschillen gevonden in de prevalentie van neutropenie tussen de vier groepen.
• Correlaties: Er werd geen significante correlatie waargenomen tussen FT4-niveaus en neutrofielenaantallen binnen een specifieke ziektegroep.
• Klinisch Verloop: Alle patiënten die neutropenie vertoonden (totaal n=15) ervoeren een spontaan herstel van de neutrofielenaantallen. De mediane tijd tot herstel was ongeveer 14 dagen. Dit herstel vond plaats, ongeacht of de patiënt antischildkliermedicatie ontving (voor ZG) of geen specifieke interventie kreeg (voor tyreitis).

Betekenis en Claims
De auteurs stellen dat dit de eerste rapportage is die de frequentie en het daaropvolgende klinische verloop van neutropenie bij TRAb-positieve ZG, TRAb-negatieve ZG, pijnloze tyreitis en subacute tyreitis simultaan evalueert.

• Klinische Implicatie: De studie suggereert dat de aanwezigheid van neutropenie op het moment van diagnose niet noodzakelijkerwijs een contraindicatie vormt voor de start van antischildkliertherapie bij ZG-patiënten, aangezien de conditie de neiging heeft spontaan te verdwijnen samen met de normalisatie van de schildklierfunctie.
• Pathofysiologisch Inzicht: Hoewel de studie geen verschil vond in de prevalentie van neutropenie tussen TRAb-positieve en TRAb-negatieve ZG, suggereert de iets hogere prevalentie in ZG en pijnloze tyreitis vergeleken met subacute tyreitis dat immunologische mechanismen (gemeenschappelijk aan ZG en pijnloze tyreitis) een rol kunnen spelen bij de daling van neutrofielen, in plaats van enkel de schildklierhormoonspiegels alleen.
• Beperkingen: De auteurs erkennen bescheiden beperkingen, waaronder de kleine steekproefomvang voor de niet-ZG groepen, het onvermogen om correlaties nauwkeurig te beoordelen omdat FT4-niveaus de detectiegrenzen van de assays overschreden, en de variabiliteit in de follow-up intervallen voor neutrofielherstel.

Concluderend stelt het artikel dat neutropenie geassocieerd met thyrotoxicose een zelflimiterende conditie is die met een vergelijkbare frequentie voorkomt bij verschillende etiologieën, en dat de aanwezigheid ervan niet automatisch de start van standaard antischildklierbehandelingen in de weg moet staan.