あなたの脳を、活気に満ちた巨大な都市だと想像してみてください。長い間、科学者たちは、もし特定の状態（自閉スペクトラム症やADHDなど）に対する「都市計画家からの許可証（正式な医学的診断）」を持っていなければ、その人は全く別の近所に住んでいるに過ぎないと考えてきました。しかし最近では、多くの成人が自分自身の人生を振り返り、「待てよ、私は診断こそ受けていないけれど、もしかしたら自閉スペクトラム症やADHDという名の近所に住んでいるのではないか」と考え始めています。これにより、大きな論争が巻き起こりました。これらの成人は、本当に神経発達のコミュニティの一員なのか、それとも単に、似ているように見える他の一般的なメンタルヘルスの悩みが混ざり合っているだけなのか？という問いです。この問いに答えるために、科学者は「ポリジェニック・スコア（多遺伝子スコア）」と呼ばれるものを使用します。このスコアは、遺伝的な天気予報のようなものだと考えてください。単一の遺伝子を見るのではなく、DNA全体に散らばる何千もの小さな遺伝的ヒントを見て、自閉スペクトラム症やADHDの「遺伝的な嵐」が吹き荒れているかどうかを確認するのです。もし、自身に疑いを持っている人の「予報」が、確定診断を受けた人の「予報」と一致する場合、それは彼らが確かに同じ遺伝的な家族であることを示唆しています。
これこそが、ケンブリッジ大学の研究チームが調査しようとした内容です。彼らは、UKバイオバンクにある15万人以上の成人に関するデータ（膨大な健康情報のデータベース）を調査しました。彼らは人々を3つのグループに分けました。正式な診断を受けた人々、自閉スペクトラム症やADHDの疑いがあるものの診断を受けていない人々、そして何も疑っていない人々です。そして、彼らは遺伝的なチェックアップを行い、「疑い」を持つグループが、診断を受けたグループと同じ遺伝的設計図を共有しているかどうかを確認しました。
結果は、まるで完璧にフィットする欠けたパズルのピースを見つけたかのようでした。研究によると、自閉スペクトラム症やADHDの疑いがある成人は、後にその疾患の診断を受けた人たちとほぼ同一の遺伝的プロファイルを持っていることが分かりました。実際、「疑い」を持つグループと「診断済み」のグループの間の遺伝的つながりは非常に強く、統計的に区別がつかないほどでした。また、研究者たちは、これらの「疑い」を持つ人々が、不安障害やうつ病といった他のメンタルヘルスの問題のランダムな混合物ではないかどうかも確認しました。答えはノーでした。彼らの遺伝的構成は、一般的な他の疾患の寄せ集めではなく、具体的に自閉スペラム症やADHDに結びついていたのです。
しかし、物語にはひねりがありました。遺伝的な設計図はほぼ同じでしたが、「生きられた経験（実体験）」はわずかに異なっていました。正式な診断を受けたグループは、併存するメンタルヘルスの疾患の割合が高く、日常生活における困難も「疑い」を持つグループよりも深刻であると報告していました。それはまるで、「疑い」を持つグループと「診断済み」のグループが、同じモデルの車（同じ遺伝的なエンジン）を運転しているものの、「診断済み」のグループは現在、より嵐の激しい、困難な地形を走行しているようなものです。また、「疑い」を持つグループの中でも、特性質問票（自閉症スペクトラム指数など）で非常に高いスコアを得た人々は、診断を受けたグループと遺伝的にも表現型（見た目の特徴）的にも非常によく似ていましたが、それでも併存するメンタルヘルスの問題はわずかに少ない状態でした。
この研究は、これほど多くの成人が未診断のままなのかという理由は、彼らが「偽っている」からでも、単に一般的な不安を抱えているからでもないことを示唆しています。むしろ、日常生活における困難の深刻さ、医療へのアクセス、あるいは助けを求める意欲といった要因が、公式な「許可証」を得られるかどうかの決定要因となっているようです。研究者たちは、遺伝的証拠は、自身が神経多様性（ニューロダイバーシティ）を持つと疑っている成人が、間違いなく自閉スペクトラム症やADHDのコミュニティの一員であることを強く支持していると結論付けています。そして、現在のシステムは、単に正式な診断が届くのを待つのではなく、個人の現在のニーズや困難に基づいてサポートを優先するようにシフトしていく必要があるかもしれない、と述べています。
技術的要約：成人の自閉症およびADHDの疑いは、対応する神経発達学的多遺伝子効果を示す
問題提起
正式な診断を受けていないものの、自身に自閉症や注意欠如・多動症（ADHD）の疑いがあると考えている成人の人口が増加している。自己認識や疑いによる診断率の上昇は、意識の高まりや診断基準の拡大によるものであるが、極めて重要な臨床的および政策的な問いが未解決のまま残されている。それは、この「自己疑念」が、小児期に診断される神経発達疾患の真の多遺伝子構造を反映しているのか、それとも他の精神疾患や亜臨床的な特性が混在した異質なものなのか、という点である。自己認識を持つ成人と正式に診断された成人を比較した従来の表現型研究では、サンプルサイズが小さく便宜的サンプリングに基づいているため、メンタルヘルスの併存疾患や特性の重症度に関して一貫しない結果が得られてきた。また、成人の診断評価は、想起バイアスや発達段階における情報提供者の不在により困難を極めるため、成人の自己認識が小児期の診断と同じ根底にある病因を捉えているかどうかを判断することが難しい。
方法論
本研究では、UK Biobankに含まれる15万人以上の成人による遺伝学的および表現型データを利用した。参加者は自己報告に基づき、「診断なし」、「疑い」（正式な診断はないが、その疾患があると考えている者）、「診断済み」（正式な医学的診断を受けている者）の3つのグループに分類された。
- サンプルサイズ: 自閉症特性（AQ-50）については154,926名、ADHD特性（SWAN）については161,623名の参加者を分析した。「疑い」グループは、自閉症で6,797名、ADHDで3,611名であった。一方、「診断済み」グループはより小規模であり、自閉症で296名、ADHDで207名であった。
- 遺伝学的解析: 著者らは、疑われる自閉症および疑われるADHDについてゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。また、これらの「疑い」グループと、外部の自閉症およびADHDのGWASとの間の遺伝相関（rg）を算出した。その際、診断時期（自閉症については早期診断か遅延診断か、ADHDについては小児期診断か成人期診断か）によって層別化した。さらに、他の精神疾患（抑うつ、不安、統合失調症など）との相関も評価した。
- 多遺伝子スコア（PGS）: UK Biobankの参加者における神経発達および精神疾患のPGSを算出した。これを用いて、3つの診断グループ（なし、疑い、診断済み）間でのPGS分布を比較し、「疑い」グループ内での特性の重症度（AQ-50およびSWAN）に基づく勾配を検討した。
- 表現型解析: 著者らは、ロジスティック回帰および線形回帰モデルを用い、年齢、性別、および遺伝的主成分を調整した上で、併存する精神疾患の発生率および連続的な特性スコア（抑うつ、不安、神経発達特性）を比較した。
主な貢献および結果
- 対応する疾患との遺伝相関: 疑われる自閉症と外部の自閉症GWASとの間の遺伝相関は、統計的に1未満ではなく、強い遺伝的重複を示した。極めて重要なことに、遺伝相関は「早期診断」の自閉症よりも「遅延診断」の自閉症において有意に強かった。同様に、疑われるADHDは、小児期診断のADHDよりも成人期診断のADHDに対して最も強い遺伝相関を示した。
- 遺伝的プロファイルの特異性: 疑われる神経発達疾患と他の精神疾患（抑うつ、不安など）との遺伝相関は、低〜中程度であった。他のメンタルヘルス疾患の多遺伝子効果を条件付けた場合でも、疑われる状態と対応する神経発達疾患との間の遺伝的重複は有意なまま維持された。
- 多遺伝子スコアの類似性: 対応する神経発達疾患に対するPGSは、「なし」グループと比較して、「疑い」および「診断済み」の両グループで高値を示した。ほとんどの条件において、「疑い」グループと「診断済み」グループの平均PGSの間に統計的に有意な差は見られず、これは診断の有無にかかわらず、根底にある遺伝的負荷が類似していることを示唆している。
- 表現型の差異: 遺伝的な類似性にもかかわらず、「診断済み」グループは、「疑い」グループと比較して、精神疾患の併存率および神経発達特性のスコアが高いことが示された。「疑い」グループは、「なし」グループと「診断済み」グループの中間的なプロファイルを示した。
- 「疑い」グループ内における用量効果: 「疑い」グループ内では、多遺伝子スコアおよび精神疾患の併存確率の両方が、神経発達特性スコアの上昇に伴い線形に増加した。標準的な臨床スクリーニング閾値（例：AQ-50 > 32）を超えるスコアを持つ「疑い」の個人は、特にADHDにおいて、PGSプロファイルおよび精神疾患の併存率が「診断済み」グループと最小限の差しかなく、極めて類似していた。
意義および主張
本論文は、自閉症またはADHDの疑いがある成人は、それらの疾患が成人期（思春期または成人期）に診断された個人と統計的に区別がつかない多遺伝子プロファイルを有していると主張している。これらの知見は、成人の自己認識が主に無関係な精神疾患の発現であるとする仮説を否定するものである。むしろ、本研究は「疑い」グループが、遅延診断を受けた個人と同様の遺伝的構造を持つ、真正な神経発達的コホートであることを示唆している。
著者らは、「疑い」グループと「診断済み」グループの間の乖離は、遺伝的リスクではなく、機能的障害のレベルの低さ、併存する精神疾患の少なさ、あるいは受診行動の違いといった要因によって引き起こされている可能性が高いと考えている。したがって、本論文は臨床的な優先順位の転換を提唱している。すなわち、診断へのアクセスと支援は、紹介の順序や小児期の診断の有無のみに基づくのではなく、現在の精神的負担や機能的なニーズに基づいて行われるべきである。本研究は、自身が神経多様性（ニューロダイバーシティ）を有すると疑い、かつスクリーニング閾値を超えている成人の優先的な支援を支持しており、彼らは正式に診断された個人と同じ遺伝的素因を共有しているからである。
限界
著者らはいくつかの限界を認めている。第一に、UK Biobankは一般人口を完全には代表しておらず、参加バイアスが存在すること。第二に、PGS解析における正式な診断者の数が少なく、統計的検出力に制限があること。第三に、遺伝学的解析がヨーロッパ系祖先に限定されており、他の集団への一般化には限界があることである。
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